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        蘇黎世聯(lián)邦理工學(xué)院（ETH Zurich）的研究人員開發(fā)了確保測(cè)序質(zhì)量的有效方法，并在此基礎(chǔ)上獲得了全面且準(zhǔn)確的抗體圖譜。這項(xiàng)研究發(fā)表在最近的Science Advances雜志上。  

        為了跟蹤免疫系統(tǒng)激活后的抗體生成情況，研究人員對(duì)攜帶抗體生產(chǎn)指令的mRNA進(jìn)行了測(cè)序分析?！敖陙頊y(cè)序技術(shù)取得了很大的進(jìn)展，測(cè)序速度顯著加快，測(cè)序成本大幅下降。然而目前的測(cè)序方法并不適合分析抗體RNA,”領(lǐng)導(dǎo)這項(xiàng)研究的Sai Reddy教授解釋道。機(jī)體產(chǎn)生的抗體種類非常多，測(cè)序抗體RNA需要很高的靈敏性和準(zhǔn)確性。  

        Reddy及其同事創(chuàng)建了一個(gè)使用基因條碼的控制系統(tǒng)，對(duì)RNA測(cè)序進(jìn)行補(bǔ)充和完善。這個(gè)系統(tǒng)與計(jì)算機(jī)分析結(jié)合起來，大大提升了RNA測(cè)序的精確性，消除了人為引入突變和RNA分子相對(duì)濃度的干擾。“通過這種方式我們能夠去除超過98%的測(cè)序錯(cuò)誤，”Reddy實(shí)驗(yàn)室的博士后Tarik Khan說。

        研究人員將自己開發(fā)的體系命名為分子擴(kuò)增指紋（MAF）。他們?cè)赑CR擴(kuò)增之前給每個(gè)RNA分子隨機(jī)打上獨(dú)一無二的“條碼”。他們還在擴(kuò)增過程中添加另一種條碼，以記錄PCR擴(kuò)增的偏好。計(jì)算機(jī)分析可以通過這些條碼將原始抗體RNA與測(cè)序中發(fā)生突變的分子區(qū)分開，還能夠確定抗體RNA原本所占的比例。  

        這項(xiàng)研究為人們展示的抗體測(cè)序方法，適合多種免疫學(xué)研究。Reddy正在與多家制藥公司合作，把這一方法用于抗體藥物和疫苗的開發(fā)?！拔覀兊募夹g(shù)可以精確反映HIV感染者體內(nèi)的免疫應(yīng)答過程，”Reddy教授指出?！斑^去人們只能發(fā)現(xiàn)免疫應(yīng)答中豐度較高的抗體，測(cè)序可以準(zhǔn)確快速的鑒定那些罕見抗體。”蛋白質(zhì)分析需要抗體達(dá)到較高的濃度，無法檢測(cè)疾病早期產(chǎn)生的少量抗體分子。這項(xiàng)研究中的測(cè)序方法有望幫助人們盡早診斷出癌癥和自身免疫疾病。  

        新一代測(cè)序技術(shù)在爆炸式發(fā)展的同時(shí)，也衍生出許多其他技術(shù)創(chuàng)新。RNA深度測(cè)序（RNA-Seq）就是其中之一，這項(xiàng)技術(shù)使我們對(duì)細(xì)胞發(fā)育及其調(diào)控機(jī)制的理解，達(dá)到了前所未有的深度和廣度。那么RNA測(cè)序究竟可不可靠呢？

        由美國FDA牽頭的測(cè)序質(zhì)量控制（SEQC）項(xiàng)目對(duì)RNA測(cè)序的準(zhǔn)確性、可重現(xiàn)性和信息含量進(jìn)行了綜合性評(píng)估。其初步調(diào)查結(jié)果發(fā)表在2014年09月的Nature Biotechnology雜志上，石樂明教授是這篇文章的通訊作者之一。研究人員用RNA參照樣本在全球多個(gè)實(shí)驗(yàn)室的Illumina HiSeq、Life Technologies SOLiD、Roche 454平臺(tái)上進(jìn)行檢測(cè)，主要評(píng)估RNA測(cè)序在接頭區(qū)域和差異性表達(dá)譜中的表現(xiàn)，并將其與芯片和定量PCR（qPCR）進(jìn)行比較。研究表明，數(shù)據(jù)分析的算法會(huì)對(duì)RNA測(cè)序產(chǎn)生很大影響，不同算法生成的轉(zhuǎn)錄本數(shù)據(jù)存在很大差異。

        浙江大學(xué)和哈佛大學(xué)的研究人員在Cell Reports雜志上發(fā)表了一項(xiàng)單細(xì)胞mRNA-seq研究。基因表達(dá)變異是小鼠胚胎干細(xì)胞（ESC）的一個(gè)重要特征，但人們一直不清楚這背后的具體原因。研究人員通過分析小鼠胚胎干細(xì)胞發(fā)現(xiàn)，這些細(xì)胞表現(xiàn)出的異質(zhì)性是血清培養(yǎng)造成的。他們?cè)谄渲需b定了高度變異的基因簇，以及獨(dú)特的染色質(zhì)狀態(tài)。研究顯示，雙價(jià)基因（bivalent gene）更容易出現(xiàn)表達(dá)變異。進(jìn)一步研究表明，無血清培養(yǎng)可以減少小鼠ESC的異質(zhì)性和轉(zhuǎn)錄組變異。這意味著，細(xì)胞內(nèi)的網(wǎng)絡(luò)變異大多是細(xì)胞外的培養(yǎng)環(huán)境造成的。

        在生物學(xué)中，位置信息是很重要的。mRNA是活躍基因的功能性拷貝，它們?cè)诨罱M織中的定位，往往與細(xì)胞和組織的生長(zhǎng)發(fā)育調(diào)控有關(guān)。以往人們要磨碎細(xì)胞才能同時(shí)分析多個(gè)mRNA，但這樣就無法了解mRNA在細(xì)胞中的定位。哈佛醫(yī)學(xué)院Wyss研究所的科學(xué)家們解決了這個(gè)問題。George M Church和Je Hyuk Lee領(lǐng)導(dǎo)團(tuán)隊(duì)開發(fā)了熒光原位RNA測(cè)序（FISSEQ）技術(shù)，該技術(shù)可以在固定的細(xì)胞和組織中，獲得全基因組范圍的基因表達(dá)圖譜。

參考文獻(xiàn)：Accurate and predictive antibody repertoire profiling by molecular amplification fingerprinting. Science Advances